中間體衍生化法與新農(nóng)藥創(chuàng)制

所屬分類：農(nóng)業(yè)論文閱讀次時間：2020-04-08 16:05

本文摘要：1我國綠色農(nóng)藥創(chuàng)制概況綠色農(nóng)藥創(chuàng)制難度大，屬原始創(chuàng)新，也是多學(xué)科交叉的復(fù)雜系統(tǒng)工程，具有周期長、投資大、成功率低、競爭激烈等特點，也正因如此，我國創(chuàng)制的農(nóng)藥品種數(shù)量極少。目前世界常用的農(nóng)藥品種600余種，其中我國發(fā)明的僅有10余種，致使我國高端

　　1我國綠色農(nóng)藥創(chuàng)制概況

　　綠色農(nóng)藥創(chuàng)制難度大，屬原始創(chuàng)新，也是多學(xué)科交叉的復(fù)雜系統(tǒng)工程，具有周期長、投資大、成功率低、競爭激烈等特點，也正因如此，我國創(chuàng)制的農(nóng)藥品種數(shù)量極少。目前世界常用的農(nóng)藥品種600余種，其中我國發(fā)明的僅有10余種，致使我國高端農(nóng)藥品種基本依賴進口，嚴重制約了有害生物防治水平，亟需創(chuàng)制具有自主知識產(chǎn)權(quán)、安全高效的新農(nóng)藥品種。

農(nóng)藥研究與應(yīng)用

　　事實上，自1985年專利法實施后，創(chuàng)建綠色農(nóng)藥分子設(shè)計的新方法，加速具有自主知識產(chǎn)權(quán)、安全、高效新農(nóng)藥品種的創(chuàng)制，始終是我國重大科技攻關(guān)課題，也與農(nóng)業(yè)生產(chǎn)安全、農(nóng)產(chǎn)品質(zhì)量安全和生態(tài)環(huán)境安全等密切相關(guān)。2018年綠色農(nóng)藥創(chuàng)制又被中國科協(xié)列為60個“硬骨頭”重大科技難題之一。

　　為什么新農(nóng)藥創(chuàng)制周期越來越長、成功率越來越低，難度越來越大?新農(nóng)藥創(chuàng)制不僅包含方法創(chuàng)新和產(chǎn)品創(chuàng)新，還有工藝過程創(chuàng)新和應(yīng)用創(chuàng)新，其中產(chǎn)品創(chuàng)新最難，通常說的原始創(chuàng)新也是指產(chǎn)品創(chuàng)新，新產(chǎn)品不僅要求效果好，成本低，而且要比現(xiàn)有產(chǎn)品更安全。公眾對安全風(fēng)險評估等要求越來越高，農(nóng)藥登記標準在不斷完善、不斷提高，以及農(nóng)業(yè)病蟲草害種類繁多、繁衍與變異速度快，分子靶標或受體結(jié)構(gòu)很難確定，致使新農(nóng)藥創(chuàng)制目前仍處于“試錯”(trial-and-errortesting)的時代，據(jù)報道1956年800個化合物就可以篩選出一個產(chǎn)品，之后1970年8000個化合物篩選一個產(chǎn)品，再后1980年2萬個化合物篩選一個產(chǎn)品，盡管有計算機輔助設(shè)計的幫助，目前仍需要16萬個化合物才能篩選出一個“好”產(chǎn)品。以上導(dǎo)致新農(nóng)藥研發(fā)周期越來越長，成功率越來越低，難度亦越來愈大。也只有嚴格登記標準，才能確保獲準登記的新農(nóng)藥高效、安全性高、低風(fēng)險，環(huán)境友好。

　　眾所周知，以環(huán)境相容的天然產(chǎn)物為模版開展優(yōu)化研究，是實現(xiàn)農(nóng)藥綠色化的重要途徑。肉桂酸、尿嘧啶、香豆素等是廣泛分布于植物界中的次生代謝物質(zhì)，環(huán)境相容性好，具有一定的生物活性，且毒性低、分子量小、易于合成和結(jié)構(gòu)多樣化衍生。因此，以這些天然產(chǎn)物為模板、中間體，或者以合成這些天然產(chǎn)物的原料為中間體，進行化學(xué)反應(yīng)與修飾，研制仿生新農(nóng)藥品種，不僅可以提高活性并解決天然產(chǎn)物來源不易和不穩(wěn)定如見光分解等的難題，也有利于環(huán)境保護和持續(xù)發(fā)展。

　　2中間體衍生化法的創(chuàng)立

　　針對綠色農(nóng)藥品種原始創(chuàng)新重大科技難題，經(jīng)過20多年的探索、實踐與研究，創(chuàng)建了綠色農(nóng)藥分子設(shè)計和品種創(chuàng)制的新方法“中間體衍生化法”，從市場和化學(xué)角度出發(fā)，把新農(nóng)藥創(chuàng)制的復(fù)雜過程簡單化，大量實踐結(jié)果表明，采用中間體衍生化法研制新農(nóng)藥品種，可大幅度提高新農(nóng)藥創(chuàng)制成功率、降低研發(fā)成本。關(guān)于“中間體衍生化法”已經(jīng)發(fā)表過多篇論文，也出版過專著《新農(nóng)藥創(chuàng)制與合成》，如發(fā)表在ChemicalReview上的綜述，目前對其本身研究又有進展，特此撰文，供參考!

　　2.1中間體衍生化法的技術(shù)思路

　　農(nóng)藥創(chuàng)新與醫(yī)藥相似，如果能知道受體的三維結(jié)構(gòu)，設(shè)計化合物就相對容易了，但由于病蟲草害種類繁多，變異速度快，很難研究清楚受體的結(jié)構(gòu);即使搞清楚受體的結(jié)構(gòu)，由于施藥方式的不同，計算機預(yù)測在細胞或者分子水平有效的化合物，絕大多數(shù)在活體測試時卻沒有效果，所以，就如前文所述，目前新農(nóng)藥創(chuàng)制研究仍處于“試錯”的時代，類似不知鎖頭結(jié)構(gòu)配鑰匙(LockandKey)，只能多試，多總結(jié)，但如何做，才能使效率更高?也就是如何做才能提高滿足市場需求新農(nóng)藥的創(chuàng)制成功率?如何使復(fù)雜問題簡單化?首先從市場角度分析，如果希望新農(nóng)藥的市場占有率高，就必須具有獨占市場的專利權(quán)和高性價比(高安全性、高活性、低成本)優(yōu)勢。

　　而專利授權(quán)必須具備的“三性”即新穎性(首創(chuàng)性)、創(chuàng)造性(先進性)和實用性由化學(xué)結(jié)構(gòu)決定;性價比與性能和成本有關(guān)，其中性能如活性和安全性也由化學(xué)結(jié)構(gòu)決定，成本則與化學(xué)結(jié)構(gòu)及其制備所需要的原料(中間體)的價格、工藝或反應(yīng)過程有關(guān)，即農(nóng)藥的專利、性能與成本都與化學(xué)結(jié)構(gòu)有關(guān)。其次從化學(xué)角度分析，農(nóng)藥多屬于小分子，分子量大多在150-500之間，基于逆合成分析，農(nóng)藥品種的化學(xué)結(jié)構(gòu)則是由一個或幾個原料(中間體)經(jīng)化學(xué)反應(yīng)得到，因此選擇適宜的原料或中間體是關(guān)鍵。綜上，通過20多年的研究實踐，創(chuàng)建了“中間體衍生化法”。

　　2.2中間體衍生化法的關(guān)鍵技術(shù)

　　中間體衍生化法創(chuàng)制新農(nóng)藥品種與現(xiàn)有方法不同之處：在綠色農(nóng)藥分子設(shè)計之時，同步考慮開發(fā)，確保未來產(chǎn)品的專利權(quán)穩(wěn)定、性能與成本優(yōu)勢顯著。在研究之初就考慮開發(fā)，首先選用便宜易得、安全環(huán)保的原料(中間體)(考慮成本與安全性)，設(shè)計現(xiàn)有專利保護范圍之外的新農(nóng)藥分子或新化合物(確保化學(xué)結(jié)構(gòu)新穎)，同時利用常規(guī)、易于工業(yè)化的化學(xué)反應(yīng)合成新化合物(確保制造成本低廉);其次對合成的新化合物按照農(nóng)藥研究程序進行測試(包括生物活性篩選、安全性評價等)，發(fā)現(xiàn)新的先導(dǎo)化合物;隨后經(jīng)多輪DSTA即“設(shè)計-合成-測試-分析”優(yōu)化研究，篩選出安全性好，活性高的化合物(確保先進性和實用性)。依照此方法篩選獲得的化合物，具備了專利授權(quán)需要的“三性”和性價比優(yōu)勢[6,13,24-36]。利用該創(chuàng)新方法，不僅可以進行“Metoo”研究，也可以進行全新結(jié)構(gòu)化合物的研究，大幅度提高了新農(nóng)藥創(chuàng)制的成功率。

　　主要原料是二甲苯、乙酰乙酸乙酯、間苯二酚和氯丁烷。丁香菌酯結(jié)構(gòu)新穎，與現(xiàn)有農(nóng)藥品種結(jié)構(gòu)顯著不同，且防病效果好，因此獲得多國發(fā)明專利，專利授權(quán)范圍較大，說明專利權(quán)穩(wěn)定;其性能主要由化學(xué)結(jié)構(gòu)決定，成本與結(jié)構(gòu)及其相關(guān)主要原料二甲苯、乙酰乙酸乙酯、間苯二酚和氯丁烷的價格及相關(guān)反應(yīng)有關(guān)，相關(guān)原料便宜、易得、安全，且采用的反應(yīng)適宜于工業(yè)化，因此成本低廉，加上防治蘋果樹腐爛病和水稻紋枯病等效果好，且安全環(huán)保，因此性價比優(yōu)勢顯著，應(yīng)用前景廣闊。

　　丁香菌酯結(jié)構(gòu)新穎，與現(xiàn)有農(nóng)藥品種結(jié)構(gòu)顯著不同，且防病效果好，因此獲得多國發(fā)明專利，專利授權(quán)范圍較大，說明專利權(quán)穩(wěn)定;其性能主要由化學(xué)結(jié)構(gòu)決定，成本與結(jié)構(gòu)及其相關(guān)主要原料二甲苯、乙酰乙酸乙酯、鄰苯二酚和氯丁烷的價格及相關(guān)反應(yīng)有關(guān)，相關(guān)原料便宜、易得、安全，且采用的反應(yīng)適宜于工業(yè)化，因此成本低廉，加2.3中間體衍生化法的具體實施中間體衍生化法是在市場分析和逆合成分析基礎(chǔ)上創(chuàng)建的，關(guān)注的重點是中間體(原料)，所選中間體需具有結(jié)構(gòu)簡單、容易合成、安全性好、價格便宜等特點。

　　主要來源：①常用、易得的原料或其經(jīng)化學(xué)反應(yīng)獲得的新中間體;②有活性的天然產(chǎn)物或其片段，已知農(nóng)藥、醫(yī)藥品種或其片段或其合成原料。在實際應(yīng)用中，根據(jù)中間體(原料)的特點和來源不同，該創(chuàng)新方法又分為如下3種：①直接合成法：用結(jié)構(gòu)簡單的中間體，進行進一步化學(xué)反應(yīng)得到新化合物，經(jīng)生物活性和安全性測試，發(fā)現(xiàn)新先導(dǎo)化合物，經(jīng)DSTA優(yōu)化研究，發(fā)明結(jié)構(gòu)全新、性能優(yōu)異的候選農(nóng)藥品種。②替換法：使用所選的中間體替換已知農(nóng)藥品種結(jié)構(gòu)的一部分(通常為非等排替換，也可以等排替換，類似生物等排)，得到已有專利范圍外的新化合物，經(jīng)測試和優(yōu)化研究，發(fā)明性能更優(yōu)的候選農(nóng)藥品種。

　　③衍生法：利用已知具有生物活性的化合物作為中間體，進行衍生得到新化合物，經(jīng)測試和優(yōu)化研究，發(fā)明性能更優(yōu)或性能完全不同的候選農(nóng)藥品種。以上3種方法可單獨使用，也可以同時或交替使用。

　　4中間體衍生化法與農(nóng)業(yè)重大病害防治藥劑的原始創(chuàng)新針對農(nóng)業(yè)重大病蟲草害防治藥劑缺乏的難題，采用中間體衍生化法，以天然產(chǎn)物為模板，發(fā)明新型高效、環(huán)境友好的仿生農(nóng)藥品種，獲準登記、實現(xiàn)產(chǎn)業(yè)化、獲得大面積推廣應(yīng)用，產(chǎn)生很好的經(jīng)濟、社會和環(huán)境效益。

　　5結(jié)語與展望針對新農(nóng)藥原始創(chuàng)新投入大、成功率低的難題，從市場和化學(xué)角度出發(fā)，創(chuàng)建了“中間體衍生化法”。利用該創(chuàng)新方法，針對農(nóng)業(yè)生產(chǎn)中重大病蟲草害防治藥劑缺乏的難題，發(fā)明了獲多國發(fā)明專利的殺菌劑、殺蟲劑和除草劑，效果顯著優(yōu)于農(nóng)業(yè)生產(chǎn)中多種常用藥劑;經(jīng)過大量的試驗研究，確認對環(huán)境友好，并且探明相關(guān)藥劑的作用機制和抗性機制，研發(fā)出安全環(huán)保、經(jīng)濟有效、使用方便的水基化綠色農(nóng)藥劑型，獲準登記并實現(xiàn)產(chǎn)業(yè)化。

　　農(nóng)藥論文投稿刊物：《農(nóng)藥研究與應(yīng)用》(雙月刊)創(chuàng)刊于1977年，是由國家農(nóng)藥創(chuàng)制工程技術(shù)中心和湖南化工研究院主辦，湖南省化工信息中心承辦的農(nóng)藥綜合性信息刊物，立足于國內(nèi)外農(nóng)藥制造與商務(wù)信息報道，面向從事農(nóng)藥行業(yè)的相關(guān)工作人員征稿。